Oxytrol 98

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Oxytrol (Oxybutynin transdermiques) - Description et pharmacologie clinique RECENTE DESCRIPTION OXYTROL CHANGEMENTS IMPORTANTS (système transdermique d'oxybutynine) est conçu pour offrir oxybutynine sur un intervalle de 3 à 4 jours après l'application sur la peau intacte. Qu'OXYTROL est disponible en tant que système de 39 cm2 contenant 36 mg d'oxybutynine. OXYTROL a un taux nominal de livraison in vivo de 3,9 mg d'oxybutynine par jour à travers la peau de perméabilité moyenne (variation inter-individuelle de la perméabilité de la peau est d'environ 20). L'oxybutynine est un antispasmodique, anticholinergique. L'oxybutynine est administrée sous la forme d'un mélange racémique de R et S-isomères. Chimiquement, oxybutynine est d, l (racémique) 4-diéthylamino-2-butynyle phénylcyclohexylglycolate. La formule empirique de l'oxybutynine est C 22 H 31 NO 3. Sa formule développée est la suivante: L'oxybutynine est une poudre blanche ayant un poids moléculaire de 357. Il est soluble dans l'alcool, mais relativement insoluble dans l'eau. Qu'OXYTROL est un système transdermique de type matrice composée de trois couches comme cela est illustré sur la figure 1. La couche 1 (film de support) est un film d'acétate souple en polyester / vinyle-éthylène mince qui fournit au système de matrice à l'intégrité occlusif et physique et protège l'adhésif / couche de médicament. Couche 2 (couche adhésive / Drug) est un film coulé d'adhésif acrylique contenant de l'oxybutynine et de la triacétine, USP. Layer 3 (Release Liner) est deux bandes de polyester siliconé superposées qui sont décollées et rejetés par le patient avant d'appliquer le système matriciel. Figure 1: Side et vues de dessus du système OXYTROL. (Non à l'échelle) PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action La forme de base libre de l'oxybutynine est pharmacologiquement équivalente au chlorhydrate d'oxybutynine. Oxybutynin agit comme un antagoniste compétitif de l'acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques postganglionnaires, entraînant la relaxation du muscle lisse de la vessie. Chez les patients présentant des affections caractérisées par des contractions involontaires du détrusor, des études cystometric ont démontré que l'oxybutynine augmente la capacité maximale de la vessie et augmente le volume de la première contraction du détrusor. Oxybutynine est un groupe (50:50) mélange de R et S racémiques. L'activité antimuscarinique réside principalement dans l'isomère R. Métabolite actif, la N-déséthyloxybutynine, possède une activité pharmacologique sur le muscle détrusor humain qui est similaire à celle de l'oxybutynine dans des études in vitro. Pharmacokinetics oxybutynine est transporté à travers la peau intacte et dans la circulation systémique par diffusion passive à travers la couche cornée. La dose quotidienne moyenne de l'oxybutynine absorbée par le système 2 qu'OXYTROL 39 cm est de 3,9 mg. La dose nominale moyenne (SD), 0,10 (0,02) mg oxybutynine par cm 2 de surface, a été obtenue à partir de l'analyse de la teneur en oxybutynine résiduel des systèmes portés sur une période continue de 4 jours au cours de 303 reprises dans 76 volontaires en bonne santé. Après l'application du système A / jour 3,9 mg première qu'OXYTROL, les concentrations plasmatiques d'oxybutynine augmentent d'environ 24 à 48 heures, pour atteindre la concentration maximale moyenne de 3 à 4 ng / ml. Par la suite, les concentrations d'équilibre sont maintenues pendant jusqu'à 96 heures. L'absorption de l'oxybutynine est bioéquivalent quand OXYTROL est appliqué sur l'abdomen, les fesses, ou de la hanche. Les concentrations plasmatiques moyennes mesurées lors, une étude croisée randomisée des trois sites recommandés d'application dans 24 hommes et femmes en bonne santé sont présentés dans la figure 2. Figure 2: Moyenne des concentrations de oxybutynine de plasma (Cp) dans 24 mâle en bonne santé et des femmes volontaires pendant l'application d'une dose unique de OXYTROL 3,9 mg / jour à l'abdomen, les fesses, et de la hanche (suppression du système à 96 heures). L'état d'équilibre sont atteintes au cours de la deuxième demande de OXYTROL. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre moyen était de 3,1 ng / mL pour l'oxybutynine et de 3,8 ng / mL pour la N-déséthyloxybutynine (Figure 3). Le tableau 3 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'oxybutynine chez des volontaires sains après des applications uniques et multiples de OXYTROL. Les concentrations moyennes (SEM) l'état d'équilibre de l'oxybutynine et de la N-déséthyloxybutynine plasma (Cp) mesurées dans 13 volontaires sains après la deuxième application du système transdermique dans une dose multiple, randomisée, étude croisée: Figure 3. Tableau 3: Moyenne (SD) oxybutynine paramètres pharmacocinétiques des études de doses uniques et multiples chez les hommes et les femmes en bonne santé volontaires après application de OXYTROL sur l'abdomen. Oxybutynine est largement distribuée dans les tissus du corps après absorption systémique. Le volume de distribution a été estimée à 193 L après administration intraveineuse de 5 mg de chlorure d'oxybutynine. Oxybutynin est métabolisé principalement par les systèmes enzymatiques du cytochrome P450, notamment CYP3A4, trouvés principalement dans le foie et la paroi intestinale. Métabolites comprennent l'acide phénylcyclohexylglycolique, qui est pharmacologiquement inactif, et la N-déséthyloxybutynine, qui est pharmacologiquement actif. Après administration orale de l'oxybutynine, les résultats pré-systémiques métabolisme de premier passage dans une biodisponibilité orale d'environ 6 et la concentration plasmatique plus élevée du métabolite N-déséthyloxybutynine par rapport à l'oxybutynine (voir Figure 4). La zone de concentration plasmatique dans le rapport courbe temps de concentration (AUC) de la N-déséthyloxybutynine métabolite composé parent après une seule 5 mg dose orale de chlorure d'oxybutynine était de 11,9: 1. L'administration transdermique d'oxybutynine contourne premier passage digestif et métabolisme hépatique, ce qui réduit la formation du métabolite N-déséthyloxybutynine (voir Figure 4). Seules de petites quantités de CYP3A4 se trouvent dans la peau, ce qui limite le métabolisme pré-systémique lors de l'absorption transdermique. La concentration plasmatique rapport AUC résultant de la N-déséthyloxybutynine métabolite composé parent suivant plusieurs applications OXYTROL était de 1,3: 1. Figure 4: Moyenne des concentrations plasmatiques (Cp) mesurées après une seule application, de 96 heures du système / jour 3,9 mg de OXYTROL (AUC inf / 96) et un seul, 5 mg, dose à libération immédiate par voie orale de chlorure d'oxybutynine (AUC inf / 8) en 16 hommes et femmes volontaires en bonne santé. Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination de l'oxybutynine est d'environ 2 heures. Après élimination du OXYTROL, les concentrations plasmatiques d'oxybutynine et de déclin N-déséthyloxybutynine avec une demi-vie apparente d'environ 7 à 8 heures. Oxybutynin est largement métabolisée par le foie, avec moins de 0,1 de la dose administrée excrétée sous forme inchangée dans les urines. En outre, moins de 0,1 de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolite N-déséthyloxybutynine. Insuffisance rénale: Les effets de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques de l'oxybutynine et de N-déséthyloxybutynine ne sont pas connus. Insuffisance hépatique: Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'oxybutynine et de N-déséthyloxybutynine ne sont pas connus. Gériatriques: Les paramètres pharmacocinétiques de l'oxybutynine et de N-déséthyloxybutynine étaient similaires chez les patients âgés et plus jeunes. Pédiatrie: La pharmacocinétique de l'oxybutynine et de la N-déséthyloxybutynine ont pas été évaluées chez les individus de moins de 18 ans. Sexe: Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique de l'oxybutynine chez des volontaires de sexe féminin après l'application de OXYTROL mâle en bonne santé et. Race: Les données disponibles suggèrent qu'il n'y a pas de différence significative dans la pharmacocinétique de l'oxybutynine fondées sur la race chez des volontaires sains après l'administration de OXYTROL. volontaires japonais ont démontré un métabolisme un peu plus faible de l'oxybutynine à N-déséthyloxybutynine par rapport aux volontaires de race blanche. NONCLINIQUE TOXICOLOGIE Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Une étude de 24 mois chez le rat à des doses de chlorure d'oxybutynine de 20, 80 et 160 mg / kg n'a montré aucun signe de cancérogénicité. Ces doses sont d'environ 6, 25 et 50 fois l'exposition maximale chez l'être humain de prendre une dose par voie orale sur la base de la surface corporelle. Le chlorure d'oxybutynine n'a montré aucune augmentation de l'activité mutagène lors des tests en pompholiciformis Schizosaccharomyces, Saccharomyces cerevisiae. et Salmonella dans les systèmes de test typhimurium. Les études de reproduction avec le chlorure d'oxybutynine chez la souris, le rat, le hamster et le lapin ont montré aucune preuve définitive de fertilité diminuée. ETUDES CLINIQUES L'efficacité et la sécurité d'OXYTROL ont été évaluées chez les patients ayant besoin d'incontinence urinaire dans deux études contrôlées et une extension en ouvert. L'étude 1 était une étude contrôlée par placebo, comparant l'innocuité et l'efficacité d'OXYTROL à des niveaux de 1,3, 2,6 et 3,9 mg / jour la dose au placebo chez 520 patients. traitement en ouvert était disponible pour les patients ayant terminé l'étude. Étude 2 était une étude comparant l'innocuité et l'efficacité d'OXYTROL 3,9 mg / jour par rapport aux témoins actifs et placebo dans 361 patients. L'étude 1 était un double aveugle, étude randomisée, contrôlée par placebo en groupes parallèles de trois niveaux de dose de OXYTROL menées chez 520 patients. Le 12 semaines de traitement en double aveugle a inclus une dose de OXYTROL de 3,9 mg / jour ou un placebo. Un open-label, l'extension de traitement de titrage de dose a permis le traitement sera poursuivi jusqu'à une période supplémentaire de 40 semaines pour les patients qui terminent la période en double aveugle. La majorité des patients étaient de race blanche (91) et femelle (92) avec un âge moyen de 61 ans (extrêmes, 20 à 88 ans). Les critères d'entrée requis que les patients ont besoin ou l'incontinence mixte (avec une prédominance de désir), demandent des épisodes d'incontinence de 8 mictions par jour. Les antécédents médicaux de patients et un journal urinaire au cours de la période de référence sans traitement ont confirmé le diagnostic de l'incontinence par impériosité. Environ 80 patients ont eu aucun traitement pharmacologique préalable pour l'incontinence. Les changements dans les épisodes hebdomadaires d'incontinence, la fréquence urinaire, et le volume de vide urinaire entre le placebo et les groupes de traitement actifs sont résumés dans le tableau 4 Tableau 4: Moyenne et variation médiane du taux à la fin du traitement (semaine 12 ou la dernière observation reportée) dans les épisodes d'incontinence, la fréquence urinaire et le volume de vide urinaire chez les patients traités par OXYTROL 3,9 mg / jour ou un placebo pendant 12 semaines (étude 1).