Olanzapine 149

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Mudit Dixit Ashwini Gopalkrishna Kini Parthasarthi Keshavarao Kulkarni Département de Pharmaceutics, J. S.S Collège de pharmacie, Université J. S.S, Karnataka, Inde Le but de la présente étude était de développer un comprimé lyophilisé olanzapine (FDT). Le taux de mal olanzapine soluble dans l'eau et la solubilité a été améliorée par dissolution de préparation d'une pastille lyophilisée de l'olanzapine en utilisant la technique de lyophilisation. FDT a été préparé en dispersant le médicament dans une solution aqueuse de matières de support hautement solubles dans l'eau consistant en la gélatine, la glycine et le sorbitol. On verse le mélange dans les poches de blisters, puis on soumet à la congélation et la lyophilisation. La FDT a été caractérisée par DSC, XRD et SEM et a été évaluée pour la saturation solubilité et dissolution. Les échantillons ont été stockés dans une chambre de stabilité pour étudier leur stabilité physique. Les résultats obtenus par DSC et X-ray ont été analysés et ont montré l'état de l'olanzapine dans FDT transformation à l'état amorphe cristallin lors de la formation du FDT. un microscope électronique à balayage (MEB) résultats suggèrent une réduction de la taille des particules d'olanzapine. La solubilité de l'olanzapine de la FDT a été observée à des moments près de quatre et demi supérieure à la drogue pure. Les résultats obtenus à partir d'études de dissolution ont montré que l'olanzapine FDT amélioré de manière significative la vitesse de dissolution du médicament par rapport au mélange physique (PM) et le médicament pur. Plus de 90 de l'olanzapine dans FDT dissous dans les 5 minutes, contre seulement 19,78 de médicament pur olanzapine dissous au cours de 60 minutes. Dans un test de stabilité, le profil de libération de la FDT est restée inchangée par rapport à la FDT fraîchement préparé 90 jours après le stockage. Unitermes: lyophilisé comprimés / développement. Olanzapine / comprimés lyophilisés. Olanzapine / solubilité. Olanzapine / stabilité. Olanzapine / dissolution. Lyophilisation. O objetivo faire presente estudo foi desenvolver comprimidos liofilizados de Olanzapina (FDT). Un e solubilidade un taxon de dissolus 90 dias de Armazenamento. Unitermos. Comprimidos liofilizados / desenvolvimento. Olanzapina / comprimidos liofilizados. Olanzapina / solubilidade. Olanzapina / estabalidade. Olanzapina / dissoluo. Olanzapine 2-méthyl-4- (4-méthyl-1-pipérazinyl) -10 H - thieno - Almeida et al. . 1998). À l'heure actuelle, plusieurs approches sont couramment utilisés pour fabriquer des comprimés à dissolution rapide (TDR), comprenant la lyophilisation, la dispersion solide mucoadhésive micro-particules, par compression directe, et le moulage. Par conséquent, plusieurs techniques de solubilisation ont été appliquées et rapporté pour améliorer la solubilité aqueuse des médicaments solubles dans l'eau, par conséquent, il existe une certaine littérature disponible sur l'amélioration de la solubilité et la dissolution de l'olanzapine, telles que comprimés à désintégration orale de l'olanzapine 2-hydroxypropyl - Farhan ET Al . 2010), limitant ainsi leur application dans la fourniture de médicaments pour le traitement des affections chroniques à long terme, en particulier pour les enfants, les patients diabétiques et obèses, en raison de l'exigence de l'apport limité de saccharides et de polyols. Par conséquent, la présente étude a pour but de développer de nouveaux excipients en étudiant la possibilité d'utiliser les acides aminés en tant qu'agents de la matrice de support (second composant) pour la fabrication de TDR préparé par lyophilisation, afin de produire des comprimés avec des propriétés améliorées et une application plus large de la population pédiatrique et gériatrique patient. Dans la présente étude pour préparer olanzapine FDT, DSC, DRX, et SEM analyses ont été réalisées pour déterminer les propriétés physico-chimiques de la FDT, puis de comparer ces propriétés avec celles du mélange physique (PM) et du médicament pur, la détermination de la solubilité saturée et de la dissolution caractéristiques de l'olanzapine dans le FDT préparé. MATERIEL ET METHODES L'olanzapine était doué par Micro Labs, Bangalore, Inde. la gélatine micronisé, la glycine, et le sorbitol étaient doués par IPCA Pharmaceutical Ltd. Mumbai, en Inde. Toute l'eau utilisée a été distillé l'eau déminéralisée. Tous les autres matériaux utilisés sont de qualité analytique. Préparation de comprimés lyophilisés olanzapine Cette méthode est composée des étapes suivantes: Une solution de 2 p / v de gélatine dans l'eau a été préparée, d'abord par trempage de la gélatine dans de l'eau jusqu'à hydratation complète. La gélatine hydratée a ensuite été agité à l'aide d'un agitateur magnétique jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Des poids égaux de glycine (0.886 p / v) et du sorbitol (0,886 p / v) ont été ajoutés à la solution de gélatine tout en agitant jusqu'à dissolution complète. Une quantité pesée avec précision de poudre olanzapine (2,5 p / v) a ensuite été dispersé dans la solution aqueuse de gélatine, la glycine et le sorbitol. La suspension obtenue ci-dessus a été versé dans une ampoule de comprimés (1 ml dans chacune des poches), résultant en une dose d'olanzapine de 25 mg par comprimé. Les packs comprimés thermoformées, chaque paquet contenant 8 comprimés, ont ensuite été transférés à un faible congélateur à -40 ultra 0,014. La préparation des particules d'olanzapine est mélangée uniformément avec de la gélatine, de la glycine et le sorbitol, dans la même proportion utilisée dans la FDT en utilisant un mortier et un pilon. Les mélanges préparés sont conservés dans des dessiccateurs, jusqu'à une utilisation ultérieure. Détermination de la teneur de la drogue La FDT ont été trituré avec 10 ml d'eau et on laisse reposer pendant 10 minutes avec tourbillonnant occasionnelle, et de l'eau a ensuite été ajoutée pour produire 100 ml. Après dilution convenable, 10 ml de la solution ont été prélevés et filtrés à travers un filtre à membrane (0,45 m), et la quantité du médicament dissous a été mesurée à 250 nm en utilisant le procédé spectrophotométrique UV. le contenu de la drogue a été déterminée à partir d'un terrain standard. L'échantillonnage a été réalisé en triple. La calorimétrie différentielle à balayage Une étude calorimétrie différentielle à balayage (DSC) a été réalisée pour détecter une éventuelle transition polymorphique au cours du processus de cristallisation. Les mesures de DSC ont été réalisées sur un DSC DuPont 9900 calorimètre différentiel à balayage en utilisant un analyseur thermique. L'analyse par diffraction des rayons X diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre ont été obtenus à température ambiante en utilisant un diffractomètre Philips X Pert RPD, en utilisant du Cu en tant que matériau d'anode et un monochromateur en graphite, fonctionnant sous une tension de 40 mA, 45 kV. Les paramètres opératoires utilisés ont été définis comme une taille de pas de balayage 0,0170 (2q). Microscopie électronique à balayage électronique à balayage microscopique (Joel - LV-5600, Etats-Unis, avec un grossissement de 250x) photographies ont été obtenus pour identifier et confirmer la nature et la topographie de surface sphérique des cristaux. L'olanzapine (100 mg), de son FDT, et PM équivalent à 100 mg d'olanzapine ont été placés dans des flacons à bouchon en verre, puis agité dans un bain d'eau à 37 ° C pendant 48 heures. Les solutions ont été filtrées à travers un filtre à membrane (0,45 g) et le médicament dissous est ensuite mesurée par spectrophotométrie à 250 nm. Chaque échantillon a été réalisé en trois exemplaires. Le profil de dissolution d'olanzapine pur par rapport au PM et FDT ont été déterminés en utilisant un appareil de dissolution USP XXIV-type II (Electro Lab, Mumbai). Tous les essais ont été effectués dans 900 ml d'eau distillée maintenue à 37 0,2 C avec une vitesse de rotation de la palette de 100 tours par minute. Après des intervalles de temps déterminés, des échantillons de milieu de dissolution ont été retirés et remplacés par une quantité égale de milieu frais pour maintenir des conditions de puits, puis filtré. La quantité de médicament dissoute a été déterminée à l'aide d'une méthode spectrophotométrique UV (UV 1601 Shimadzu, Japon) à 250 nm (Venkateskumar et al., 2011). Chaque échantillon a été réalisé en trois exemplaires. Détermination de la stabilité physique Afin de déterminer la stabilité physique de la FDT, les comprimés ont été placés dans une chambre climatique à 20 ° C avec 45 d'humidité relative (HR). Après 90 jours, le pourcentage de libération de médicament de l'olanzapine dans l'échantillon FDT a été déterminée par une étude de dissolution et comparée à fraîchement préparée FDT. RÉSULTATS ET DISCUSSIONS Dans la préparation de l'olanzapine FDT, différents matériaux de support à dissolution rapide ont été utilisés. Parmi ceux-ci, la glycine a été utilisée pour empêcher le retrait de la tablette lors de la fabrication, probablement en raison de l'effet plastifiant de la lysine. Ceci est conforme à la recherche indiqué précédemment, qui a montré que, dans les systèmes lyophilisés, l'inclusion de solutés dans les résultats de la formulation dans l'abaissement de la température de transition vitreuse et dépend de l'interaction entre l'excipient ajouté et de l'eau non gelée. Sorbitol, utilisé pour donner cristallinité, la dureté et l'élégance à la tablette, est un matériau bien connu et acceptable pour une utilisation dans la préparation de comprimés lyophilisés. Le pourcentage des excipients utilisés a été optimisée au cours du processus de formulation pour aboutir à un comprimé solide et élégante qui pourrait être manipulé avec facilité (Farhan et al., 2010). La figure 1 montre les courbes DSC obtenues pour olanzapine pure, PM, et FDT. L'analyse DSC a été effectuée pour évaluer les propriétés cristallines de l'olanzapine dans FDT, PM, et dans la drogue pure, Dans la courbe de DSC, olanzapine pur eu un pic endothermique aigu à 194 C. Toutefois, l'endotherme de fusion était absent sur le DSC thermogramme pour la FDT, ce qui suggère l'absence de cristallinité et la présence d'un état amorphe du médicament. Cela pourrait être dû olanzapine est moléculairement dispersé ou à l'état amorphe dans le comprimé lyophilisé (FDT). X-Ray Diffraction a été utilisé pour analyser les changements éventuels dans la structure interne de nanocristaux olanzapine au cours de la formulation de la FDT. L'étendue de ces changements dépend de la nature chimique et la dureté physique de l'ingrédient actif. Les diagrammes de diffraction des rayons X sur poudre du médicament pur, PM et FDT sont présentés sur la figure 2. Les résultats de DSC ont été encore conformées par des études de diffraction des rayons X (figure 2). Le pic caractéristique de l'olanzapine est apparu dans la gamme de 2 10 à 30, indiquant ainsi que l'olanzapine non transformé est une matière cristalline (Ajit et al., 2010). Le médicament pur présente les pics de diffraction caractéristiques à différents angles de diffraction, indiquant ainsi la présence de cristallinité. L'étude de diffraction des rayons X du médicament et des excipients PM a montré le pic correspondant aux molécules de médicaments cristallins présents dans le mélange, bien que leur intensité était plus faible en raison de la forte proportion des excipients-médicament employé. Le diagramme de diffraction du médicament FDT a montré l'absence, l'élargissement et à la réduction des principaux pics de diffraction olanzapine, indiquant ainsi que la FDT contenait essentiellement une forme amorphe (état désordonné). Ces résultats pourraient expliquer l'amélioration observée de la solubilité et la dissolution rapide de l'olanzapine dans FDT. un microscope électronique à balayage (MEB) Des micrographies de l'olanzapine pur, PM et FDT sont présentés sur la Figure 3. Les résultats montrent que les cristaux d'olanzapine peuvent être observés dans la MP, alors que la micrographie de la FDT représente une matrice dans laquelle aucun cristal de l'olanzapine peut être vu . La micrographie SEM de TDF suggère que les particules du médicament peuvent avoir été réduit au cours de la dissolution dans la solution de gélatine-glycine-sorbitol. Cela pourrait, par conséquent, indiquent que la taille des particules d'olanzapine a été réduit, ce qui accélère également la solubilité et la dissolution. Augmentation de la solubilité de l'olanzapine à partir FDT (0,1283 mg / mL) a été trouvée pour être près de quatre fois supérieure à la solubilité du médicament pur (0,0343 mg / mL), ce qui suggère la présence d'une grande quantité d'une forme amorphe de l'olanzapine la FDT, indiquant super-saturation obtenue à partir de la FDT. Augmentation de la solubilité de l'olanzapine de la PM (0,0831 mg / ml) a été plus de deux fois supérieure à celle de la drogue pure. Cela pourrait être dû à l'effet de solubiliser des matériaux supports hautement solubles dans l'eau utilisés dans la formulation, tels que la glycine et le sorbitol. Les résultats de solubilité pour les différentes formulations sont indiquées dans le tableau I. La solubilité plus élevée de l'olanzapine à partir FDT peut être due à l'augmentation de la surface, la mouillabilité et l'effet de solubiliser des matériaux supports hautement solubles dans l'eau utilisés dans les formulations. Les courbes de dissolution d'olanzapine dans de l'eau distillée sont présentés sur la figure 4. La dissolution de profils de vitesse ont été tracées en tant que pourcentage de libération de la FDT, PM, et de l'olanzapine pur en fonction du temps en minutes. La vitesse de dissolution de l'olanzapine pur était lent, comparé à celui des PM et FDT. Olanzapine dans la FDT a été immédiatement dispersé et presque complètement dissous (95,37) en 5 minutes. vitesse de dissolution initiale de l'olanzapine dans le FDT a nettement augmenté environ vingt et une fois en 5 minutes, par rapport à celle de l'olanzapine pur. Le taux de dissolution était également plus élevé et plus rapide dans FDT qu'en PM. Le pourcentage de l'olanzapine dissous à partir du PM en 60 minutes (70,83) augmenté d'environ quatre fois, par rapport à l'olanzapine pur seul (19,78). Amélioration des taux de olanzapine FDT solubilité et dissolution peut être attribuée à la formation d'un état amorphe des matériaux de support de dissolution rapide dans la FDT (Farhan et al.. 2010). Le comportement de dissolution de l'olanzapine FDT doit rester inchangée au cours du stockage. La meilleure façon de garantir cela est de maintenir leur structure physique de l'Etat et moléculaire. Pour une stabilité optimale amorphe FDT, la mobilité moléculaire doit être aussi faible que possible. Toutefois, partiellement ou totalement amorphe FDT sont thermodynamiquement instables et ont une tendance naturelle à se cristalliser, parce que l'état cristallin a une énergie plus faible, par rapport à un matériau amorphe. Cependant, un matériau amorphe peut être cinétiquement stable, ce qui implique que l'état d'équilibre, à savoir cristallin, n'est pas atteint dans les délais de l'expérience ou la durée de conservation du produit. Par conséquent, l'état physique doit être surveillée, car les changements dans celui-ci sont susceptibles de modifier la libération du médicament (Crowe et al.. 2000) et ceci peut également être contrôlée en déterminant le pourcentage de cristallinité dans les échantillons par DSC (Nazek et al. . 2010). Les résultats de l'étude de stabilité pour FDT stockée à 20 ° C avec 45 de HR pendant 90 jours sont présentés sur la figure 5. L'influence de la FDT sur la stabilité physique de l'olanzapine a été étudiée. Le pourcentage de libération du médicament à partir de FDT était presque les mêmes (99,54) après 90 jours de stockage, par rapport à fraîchement préparé FDT (99,62) après 60 minutes. Les résultats ci-dessus ont montré que l'olanzapine FDT est stable après 90 jours de stockage à 20 ° C avec 45 de RH. L'étude DSC pour la stabilité physique a révélé le cristallin et l'état amorphe du médicament dans la FDT (Figure 6). Comme aucun changement dans le thermographe DSC a été observée au cours de la période de stockage, l'étude de DSC pourrait fournir des preuves suffisantes pour soutenir qu'il n'y avait pas de changement dans la forme amorphe du médicament dans le FDT. La présente étude a révélé que la formulation réussie de l'olanzapine FDT faite avec largement utilisés, des excipients solubles dans l'eau, sans danger est possible pour augmenter la vitesse de l'olanzapine solubilité et de dissolution. Etant donné que les résultats obtenus ont été attribuées à la formation d'un état amorphe de la FDT olanzapine et la probabilité de réduction de la taille des particules d'olanzapine. Les résultats de stabilité physique pour la FDT ont montré que la FDT est stable, et la libération de la FDT était presque inchangée après 90 jours. Sur la base de ces résultats, on peut conclure que la FDT olanzapine peut être adaptée en fonction de la solubilité et de dissolution dans l'eau. Cette technique fournit un procédé de fabrication prometteuse pour la formulation de comprimés par compression directe d'olanzapine avec des excipients de comprimés directement compressibles, sans mélange ou des étapes de la formulation. De plus, les propriétés du comprimé sont adaptés pour augmenter la biodisponibilité. Les auteurs sont reconnaissants à Micro Labs, à Mumbai, en Inde, pour les échantillons de cadeaux de l'olanzapine et au laboratoire IPCA, Mumbai, pour l'échantillon de cadeau de gélatine micronisée, la glycine, et le sorbitol, ainsi que le principal, JSSCollege de Pharmacie, Mysore, pour fournir les installations nécessaires pour mener à bien ce travail. Aarsland, D. LARSEN, J. P. LIM, N. G. Olanzapine pour la psychose chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec et sans démence. J. Neur. Clin. Neurosci., V.11, p.392-394, 1999. ADAMS, B. B. Mutasim, D. F. éruption pustuleuse induite par l'olanzapine, un agent antipsychotique roman. Confiture. Acad. 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